Lise eğitimini Kudüs’teki Frere Kolejinde tamamlar. Belçika’daki Louvain Katolik Üniversitesinde siyaset bilimi ve uluslararası ilişkiler öğrenimi görür ve 1972’de mezun olur. İsrail’in Haziran 1967’de Kudüs’ü işgal etmesinden sonra, yurt dışına çıkan öğrencilerin dönmelerini engelleyen İsrail İkamet Yasaları nedeniyle Kudüs’e dönememiştir. 1969-1971 yılları arasında Belçika’da Filistinli Öğrenciler Birliği başkanlığı yapar. 1974 yılında Paris’teki Fransız Ulusal Siyaset Bilimi Enstitüsünden siyaset bilimi alanında mezun olur. 1974-1975 yılları arasında Fransa’daki Filistinli Öğrenciler  Birliğinin başkanlığını yapar. 1976-1978 yılları arasında, Filistin Kurtuluş Örgütü’nün Birleşmiş Milletler nezdindeki misyonunda Cenevre’de görev alır. 1978-1981 yılları arasında ise Beyrut’ta Filistin Kurtuluş Örgütü’nün Avrupa İşleri ve Birleşmiş Milletler Birimine başkanlık eder. 1980’de Vatikan’a özel elçi olarak gönderilir.1981’de Birleşmiş Milletlerin girişimiyle Lübnan’da ateşkes görüşmelerine katılmıştır. 1981-1985 yılları arasında  Louvain Katolik Üniversitesinin Avrupa Çalışmaları Merkezinde araştırmacı olarak çalışır. 1985-1987 yılları arasında bu kez Harvard Üniversitesi Uluslararası İlişkiler Merkezinde misafir araştırmacı olarak bulunur. 1987-1990 yılları arasında Hollanda’da Filistin Kurtuluş Örgütü temsilciliği yapar. Tunus’ta ABD ile Filistin Kurtuluş Örgütü görüşmelerine yol açan Stockholm Müzakereleri’ne katılmıştır (1988-1989). Faysal Aweidah’ın yerine, Eylül 1990’da Britanya’daki Filistin Kurtuluş Örgütü komisyonu başkanı olur. Filistin’e 1966 yılından sonra ilk kez 1995 yılında döner. Kudüs’te kalma ve yerleşme hakkı talep eder ve yeni bir dergi çıkarmaya başlar ancak İsrail hükümeti ona Kudüs’te bir “ikamet kimliği” vermeyi reddetmiştir; onun yerine Batı Şeria’da ikamet kimliği vermeyi teklif eder. Bu teklif Ramallah’a yerleşmek anlamına gelmektedir.. İsrail’in teklifini reddeden Afif Safieh Londra’da kalmaya karar verir. Ocak 1995’ten beri Beytüllahim Üniversitesi Mütevelli Heyeti üyesidir. 6 Kasım 1995’te Filistin Kurtuluş Örgütü genel komiseri olarak Vatikan’a atanmıştır. Ekim 2005’te Washington’a Filistin Kurtuluş Örgütü temsilcisi olarak atanmıştır.Daha sonra Haziran 2008’de Rusya büyükelçisi olmuştur. Bu görevleri yanında Filistin meselesi ve Kudüs hakkında birçok makale kaleme almıştır.