Kudüs’te doğdu ve ilk öğrenimini burada gördü. Bazı kaynaklarda doğum tarihi 1893 ve 1895 olarak da geçmektedir. Daha sonra eğitimine Mısır’da Ezher Üniversitesi’nde devam etti (1912) ve bu sırada İslâm âleminin ileri gelenleriyle tanıştı. 1915 yılında İstanbul’da Mekteb-i Harbiyye’ye girdi, buradan kurmay subay olarak mezun oldu. Önce Osmanlı ordusunda göreve başlayan Muhammed Emîn I. Dünya Savaşı yıllarını İzmir’de geçirdi. Savaş sonunda Kudüs’e geri döndü ve Filistin bölgesine gelen İngilizler’in genel valisinin yardımcılığına getirildi (1917). Ancak göreve başladıktan üç ay sonra İngiltere’nin bölgedeki siyasetini protesto ederek istifa etti. Bu sırada halk arasında yeni yeni başlayan isyan hareketlerine katıldı ve 1918-1919 ayaklanmalarında büyük rol oynadı. Yahudi ve İngilizler’e karşı mücadele etmekle görevli Fidâiyyûn adlı küçük grupları organize etmeye başladı. Filistin’de ilk siyasî teşkilât olarak kurulan en-Nâdi’l-Arabî başkanlığına seçildi. 17 Haziran 1919’da Halîlürrahman’a gelen King Kreyn Amerikan araştırma heyetini protesto mahiyetinde bağımsızlık gösterileri yapıldı. Bu faaliyetlere önderlik ettiği ve Balfour deklarasyonuna karşı çıktığı gerekçesiyle İngilizler tarafından tutuklandı. 1920 yılı Nisan ayında Kudüs ayaklanmaları sırasında suçlu görüldüğünden tekrar takibe uğradıysa da Şam’a kaçmayı başardı ve Filistin halkı için bir vatan temin etme mücadelelerini orada sürdürdü. Suriye’nin istiklâli sırasında altı ay burada bulundu ve Faysal b. Hüseyin zamanında faaliyetlerine devam etti. Kısa bir süre sonra İngiliz Yüksek Komiserliği’nin af çıkarması üzerine de Kudüs’e geri döndü.

21 Mart 1921’de, Kudüs müftüsü olan ağabeyi Kâmil el-Hüseynî’nin vefatı ile boşalan başmüftülüğe getirildi. 1922’de el-Meclisü’l-İslâmî el-a‘lâ başkanlığına seçildi ve Filistin’de müstakil bir kuruluş halinde çalışarak bölgedeki vakıf arazilerine sahip çıktı. Bu dönemde bölgede yetimhâneler, spor merkezleri, hayır kurumları ve şer‘î mahkemeler kurdu. 1928 ve 1929 yıllarında yahudilere karşı müslüman halkın ayaklanmasında oynadığı rol onu tartışmasız Filistinliler’in lideri yaptı.

Bu arada toplanan Filistin İslâm Kongresi zamanla bir müessese haline geldi ve milletlerarası siyaset alanında ağırlığı hissedilen bir teşkilât oldu. Filistin davasına umumi bir hüviyet kazandırmak amacıyla Kudüs’te toplanan Dünya İslâm Kongresi’nde (7-12 Aralık 1931) Filistin’in bağımsızlığı istendi ve başkanlığa Emîn el-Hüseynî getirildi. Daha sonra benzer toplantılar Mekke, Karaçi, Bağdat, Amman ve Mogadişu’da tekrar edildi.

1933 yılında Kudüs’te Mescid-i Aksâ adıyla bir İslâm üniversitesi kurma çalışmaları başlatıldı; bu amaçla birçok Arap ve İslâm başşehri ziyaret edilerek bağışlar toplandı. Bu sırada yahudiler büyük paralar karşılığında Kudüs ve civarında araziler satın alıyorlardı. Müftü Emîn el-Hüseynî, bu arazi komisyoncuları ile mücadele edebilmek için “emir bi’l-ma‘rûf” cemiyetleri kurdu. Yahudilere toprak satanlara karşı amansız bir mücadele başlatıldı; Filistin’in her tarafına vâizler gönderilerek bu kişilerin dinen günahkâr sayılacağı üzerinde duruldu. Toplanan paralarla araziler alındı ve tekrar yahudilere satılmaması için vakıflara bağlandı. Emîn el-Hüseynî, 1935’te kuzeni Cemal’in başkanlığında bir Filistin Arap partisinin kurulmasına yardım etti.

Abdülkādir el-Hüseynî başkanlığında kurulan “mukaddes cihad askerî birliği” İngilizler’e karşı yapılan protesto hareketinin (19 Nisan 1936) mesuliyetini yüklendi. Protesto hareketinden sonra Kudüs’te Filistin’deki bütün siyasî grupların katıldığı bir toplantıda, yahudi amaçlarının gerçekleşmesini sağlayan Balfour planının kaldırılmasını, Arap ve yahudilerden meydana gelen bir Filistin hükümetinin oluşturulmasını isteyen el-Lecnetü’l-Arabiyyetü’l-ulyâ li-Filistin kuruldu (25 Nisan 1936). Konsey başkanlığına getirilen Emîn el-Hüseynî, İngiltere’den gelen Lord Peel başkanlığındaki heyetin 7 Temmuz 1937’de kararlaştırdığı Filistin’i taksim planını reddetti. Emîn el-Hüseynî, 29 Temmuz 1937’de el-Meclisü’l-İslâmî el-a‘lâ başkanlığından alındı. Hemen arkasından tutuklanmak istenince Lübnan’a kaçtı. Lübnan’dan Irak’a, oradan da İran’a geçti.

1937-1941 yılları arasında Irak, Türkiye, Bulgaristan, İtalya ve Almanya gibi ülkeleri dolaşarak Filistin Arap heyeti adına destek toplama çalışmalarını sürdürdü. 1941’de, savaşı kazanacaklarına inandığı İtilâf devletlerinden Arap davasına destek sağlamak için Berlin’e gitti. Mayıs 1945’e kadar burada kalan Emîn el-Hüseynî, yayımladığı bildirilerle Araplar’ı yahudi ve İngilizler’e karşı ayaklanmaya çağırdı. Almanya’da kaldığı sürece bir müslüman olarak nasyonal sosyalizme en ufak bir sempati duymadı. Naziler’in işgal ettiği ülkelerden Filistin’e yahudi göçünü engellemeye çalıştı. Almanlar da İngiliz idaresi altındaki müslüman cemaatleri etkilemek ve onları İngilizler’e karşı kışkırtarak Süveyş Kanalı’nı ele geçirmek için Emîn el-Hüseynî’yi desteklediler. Savaşın sonucu belli olmaya başlayınca Fransa’ya kaçtı. Ancak Fransızlar tarafından tutuklanarak Paris’te bir yıl boyunca göz hapsinde kaldı. Bu sırada İngiltere, Yugoslavya ve Amerika, Emîn el-Hüseynî’nin savaş suçlusu olarak yargılanması için teslim edilmesini istedilerse de Fransa onu vermeyi reddetti. Emîn el-Hüseynî sonunda Mısır’a kaçmayı başardı (1946).

11 Haziran 1946’da Kahire’de Arap Birliği’nin kararıyla kurulan el-Hey’etü’l-Arabiyyetü’l-ulyâ li-Filistin’e başkanlık eden Emîn el-Hüseynî kısa zamanda Kudüs, Şam, Beyrut, Bağdat ve Karaçi’de bu teşkilâta bağlı bürolar açtı. Ayrıca yine aynı teşkilâta bağlı olarak Asya, Avrupa, Afrika ve Amerika’da temsilcilikler kuruldu. Birleşmiş Milletler teşkilâtının 29 Kasım 1947 tarihinde benimsediği Filistin taksim planı engellenmeye başlandı. Emîn el-Hüseynî, bütün bu teşkilâtların masraflarını karşılamak üzere Beytülmâl el-Arabî adıyla bilinen bağımsız bir fon oluşturdu.

1948’de Filistin toprakları üzerinde İsrail Devleti’nin kurulmasından sonra 1 Aralık 1948 tarihinde Gazze’de toplanan I. Filistin Halk Meclisi’ne başkanlık eden Emîn el-Hüseynî, işgal altındaki toprakların kurtarılması ve yahudilere karşı mücadelenin yürütülmesi amacıyla Genel Filistin hükümetinin kurulduğunu ilân etti. Merkezi Kahire’de bulunan bu hükümetin faaliyetleri kısa bir süre sonra Mısır hükümeti tarafından engellendi. Emîn el-Hüseynî, 1951’de kırk beş İslâm ülkesinin katılmasıyla Karaçi’de toplanan Dünya İslâm Kongresi’ne başkan seçildi, 1955 yılında Endonezya’da toplanan Bandung Konferansı’na başkanlık ettiği bir heyetle Filistin adına katıldı. Kahire’den sonra faaliyet merkezini 1959’da Beyrut’a taşıyan Emîn el-Hüseynî siyasî çalışmalarını burada sürdürdü. 1962 yılı Mayısında otuz yedi İslâm ülkesinin iştirakiyle Bağdat’ta toplanan Dünya İslâm Kongresi’ne başkanlık etti. Yine aynı yıl Mekke’de kurulan Râbıtatü’l-âlemi’l-İslâmî teşkilâtına kurucu üye olarak katıldı. 1967’de otuz yıldan beri ayrı kaldığı Kudüs’e döndü. İsrail ile doğrudan görüşmelerin uygun olmayacağını, bu toprakların Filistin’e ait olduğunu ve geri alınması için gerekirse harp edilmesi fikrini hayatı boyunca taşıdı. 4 Temmuz 1974 tarihinde Beyrut’ta vefat etti.